Kết quả chủ yếu của cuộc chiến tranh này là sự chấm dứt ủng hộ của châu Âu dành cho các cuộc tiến công của người bản địa Mỹ (người da đỏ) nhằm chống những người định cư ở miền Tây nước Mỹ.

Lịch sử nước Mỹ, như được giảng dạy tại các trường học và các đại học Mỹ, thông thường được bắt đầu với chuyến đi thám hiểm đến châu Mỹ của Cristoforo Colombo năm 1492 hoặc thời tiền sử của người bản địa Mỹ. Tuy nhiên trong những thập niên gần đây, thời kỳ tiền sử của người bản địa Mỹ ngày càng trở nên phổ biến hơn khi được lấy làm mốc khởi đầu cho lịch sử của Hoa Kỳ.
Người bản địa sống tại nơi mà ngày nay là Hoa Kỳ trước khi những người thực dân châu Âu bắt đầu đi đến, phần lớn là từ Anh Quốc, sau năm 1600. Vào thập niên 1770, Mười ba thuộc địa Anh có đến 2 triệu rưỡi người sinh sống. Các thuộc địa này thịnh vượng và phát triển nhanh chóng, phát triển các hệ thống pháp lý và chính trị tự chủ của chính mình. Nghị viện Anh Quốc áp đặt quyền lực của mình đối với các thuộc địa này bằng cách đặt ra các thứ thuế mới mà người Mỹ cho rằng là vi hiến bởi vì họ không có đại diện của mình trong nghị viện. Các cuộc xung đột ngày càng nhiều đã biến thành cuộc chiến tranh toàn lực, bắt đầu vào tháng 4 năm 1775. Ngày 4 tháng 7 năm 1776, các thuộc địa tuyên bố độc lập khỏi Vương quốc Anh bằng một văn kiện do Thomas Jefferson viết ra và trở thành Hợp chủng quốc Hoa Kỳ.

Tranh Tuyên ngôn Độc lập của John Trumbull

Lực lượng yêu nước nhận được sự ủng hộ về tài chính và quân sự trên mức độ lớn từ Pháp và dưới sự lãnh đạo quân sự của Tướng George Washington, đã giành được chiến thắng trong cuộc chiến tranh cách mạng và hòa bình đạt được vào năm 1783. Trong và sau chiến tranh, 13 tiểu quốc thống nhất thành một chính phủ liên bang yếu thông qua bản hiến pháp hợp bang. Khi bản hiến pháp hợp bang này chứng tỏ không phù hợp, một bản hiến pháp mới được thông qua vào năm 1789. Bản hiến pháp này vẫn là cơ sở của Chính phủ Liên bang Hoa Kỳ, và sau đó còn có thêm đạo luật nhân quyền. Một chính phủ quốc gia mạnh được thành lập với Washington là tổng thống đầu tiên và Alexander Hamilton là cố vấn trưởng tài chính. Trong thời kỳ hệ thống đảng phái lần thứ nhất, hai đảng chính trị quốc gia hình thành để ủng hộ hay chống đối các chính sách của Hamilton. Khi Thomas Jefferson trở thành thống thống, ông mua Lãnh thổ Louisiana từ Pháp, gia tăng diện tích của Hoa Kỳ lên gấp đôi. Một cuộc chiến tranh lần thứ hai cũng là lần cuối cùng với Anh Quốc xảy ra vào năm 1812. Kết quả chủ yếu của cuộc chiến tranh này là sự chấm dứt ủng hộ của châu Âu dành cho các cuộc tiến công của người bản địa Mỹ (người da đỏ) nhằm chống những người định cư ở miền Tây nước Mỹ.

Dưới sự bảo trợ của phong trào Dân chủ Jefferson, và Dân chủ Jackson, nước Mỹ mở rộng đến vùng đất mua Louisiana và thẳng đường đến California và xứ Oregon, tìm kiếm đất rẻ cho các nông gia Yeoman và chủ nô – những người cổ vũ cho nền dân chủ và mở rộng lãnh thổ bằng giá bạo lực và khinh miệt nền văn hóa châu Âu. Sự mở rộng lãnh thổ dưới chiêu bài vận mệnh hiển nhiên là một sự bác bỏ lời khuyên của đảng Whig muốn thúc đẩy chiều sâu và hiện đại hóa nền kinh tế-xã hội hơn là việc chỉ mở rộng lãnh thổ địa lý. Chủ nghĩa nô lệ bị bãi bỏ tại tất cả các tiểu bang miền Bắc (phía bắc đường Mason-Dixon phân chia Pennsylvania và Maryland) vào năm 1804, nhưng lại phát triển mạnh tại các tiểu bang miền Nam vì nhu cầu lớn về bông vải tại châu Âu.

Sau năm 1820, một loạt các thoả hiệp đã giúp xóa bỏ đối đầu giữa miền bắc và miền nam về vấn đề chủ nghĩa nô lệ. Vào giữa thập niên 1850, lực lượng Cộng hòa mới thành lập nắm kiểm soát nền chính trị miền Bắc và hứa ngăn chăn sự mở rộng của chủ nghĩa nô lệ với ám chỉ rằng chủ nghĩa nô lệ sẽ dần dần bị loại bỏ. Cuộc bầu cử tổng thống năm 1860 với kết quả chiến thắng của đảng viên Đảng Cộng hòa Abraham Lincoln đã châm ngòi cho cuộc ly khai của mười một tiểu bang theo chủ nghĩa nô lệ để lập ra Liên minh miền Nam Hoa Kỳ năm 1861. Nội chiến Hoa Kỳ (1861-1865) là hạch tâm của lịch sử Mỹ. Sau bốn năm chiến tranh đẫm máu, phe miền Bắc dưới sự lãnh đạo của Tổng thống Lincoln và Tướng Ulysses S. Grant đánh bại phe miền Nam với sự chỉ huy của Tướng Robert E. Lee. Liên bang được bảo tồn và chủ nghĩa nô lệ bị bãi bỏ, và miền nam bị suy kiệt. Trong thời đại tái thiết (1863–77), Hoa Kỳ chấm dứt chủ nghĩa nô lệ và nới rộng quyền đầu phiếu và pháp lý cho những người “tự do” (người Mỹ gốc châu Phi trước đó từng là nô lệ). Chính phủ quốc gia ngày càng vững chắc hơn, và nhờ vào Tu chính án hiến pháp điều 14, giờ đây đã có nhiệm vụ rõ ràng là bảo vệ quyền của mỗi cá nhân. Thời đại tái thiết chấm dứt vào năm 1877 và từ thập niên 1890 đến thập niên 1960, hệ thống Jim Crow (tách ly chủng tộc) kìm hãm người da đen luôn ở vị trí thấp kém về kinh tế, xã hội và chính trị. Toàn miền nam vẫn bần cùng cho đến nửa sau của thế kỷ 20, trong khi đó miền Bắc và miền Tây phát triển nhanh chóng và thịnh vượng.

Hoa Kỳ trở thành cường quốc công nghiệp hàng đầu thế giới ngay ngưỡng cửa của thế kỷ 20 vì sự bùng nổ của giới doanh nghiệp tư nhân tại miền Bắc và làn sóng di dân mới đến của hàng triệu công nhân và nông dân từ châu Âu. Hệ thống đường sắt quốc gia được hoàn thành. Các nhà máy và các hoạt động khai thác quặng mỏ trên qui mô rộng đã công nghiệp hóa miền đông bắc và trung-tây. Sư bất mãn của giới trung lưu đối với các vấn đề như tham những, sự kém hiệu quả và nền chính trị truyền thống đã kích thích thành một phong trào cấp tiến từ thập niên 1890 đến thập niên 1920. Phong trào này gây áp lực đòi cải cách, cho phép phụ nữ đầu phiếu và cấm rượu cồn (về sau việc cấm rượu cồn bị bãi bỏ vào năm 1933). Hoa Kỳ ban đầu trung lập trong Đệ nhất Thế chiến, song tuyên chiến với Đức năm 1917, và tài trợ cho đồng minh chiến thắng vào năm sau đó. Sau một thập niên thịnh vương trong thập niên 1920, sự kiện thị trường chứng khoán Wall Street sụp đổ năm 1929 đánh dấu sự khởi đầu của một cuộc Đại khủng hoảng trên toàn thế giới kéo dài cả thập niên. Đảng viên Dân chủ Franklin D. Roosevelt trở thành thống thống và thực hiện các chương trình cứu tế, tái thiết, cải cách (gọi chung là New Deal), định hình nên chủ nghĩa tự do Mỹ hiện đại. Sau khi Nhật Bản tấn công vào Trân Châu Cảng ngày 7 tháng 12 năm 1941, Hoa Kỳ nhập cuộc vào Đệ nhị Thế chiến bên cạnh phe Đồng Minh và giúp đánh bại Đức Quốc Xã tại châu Âu và Đế quốc Nhật Bản tại Viễn Đông.

Hoa Kỳ và Liên Xô nổi lên thành hai siêu cường đối nghịch nhau sau Đệ nhị Thế chiến và khởi động một cuộc Chiến tranh Lạnh, đối đầu nhau gián tiếp trong cuộc chạy đua vũ trang và chạy đua vào không gian. Chính sách ngoại giao của Hoa Kỳ trong thời chiến tranh Lạnh được xây dựng quanh việc bao vây chủ nghĩa cộng sản, và nước Mỹ tham dự vào các cuộc chiến tại Triều Tiên và Việt Nam để đạt được mục đích này. Chủ nghĩa tự do đạt được vô số chiến thắng trong những năm tháng của chương trình New Deal và sau đó vào giữa thập niên 1960, đặc biệt là sự thành công của phong trào dân quyền, nhưng chủ nghĩa bảo thủ quay ngược được thế cục vào thập niên 1980 dưới thời Tổng thống Ronald Reagan. Chiến tranh Lạnh kết thúc khi Liên Xô tan rã vào năm 1991, Hoa Kỳ là siêu cường duy nhất còn lại. Khi thế kỷ 21 bắt đầu, xung đột quốc tế có tâm điểm quanh Trung Đông và lên đỉnh điểm theo sau các vụ tấn công ngày 11 tháng 9 năm 2001 và Chiến tranh chống khủng bố được tuyên bố sau đó. Hoa Kỳ trải qua thời kỳ suy thoái kinh tế tệ hại nhất kể từ Đệ nhị Thế chiến vào cuối thập niên 2000 mà theo sau là thời kỳ phát triển kinh tế chậm hơn mức bình thường trong suốt thập niên 2010.